SKP2

Jun 19, 2023

Communications Biology volume 6、記事番号: 805 (2023) この記事を引用

メトリクスの詳細

非小細胞肺がん (NSCLC) は、最も蔓延しているがんの種類であり、がん関連死亡の主な原因です。 化学療法抵抗性は、NSCLC患者の治療における大きな障害となっています。 今回、我々は、ヒトNSCLC組織および細胞株において、E3リガーゼSkp2が過剰発現し、壊死関連調節因子MLKLの下方制御を伴うことを発見した。 Skp2 のノックダウンは、NSCLC 細胞の生存率、足場非依存性増殖、および in vivo 腫瘍発生を阻害しました。 また、NSCLC 組織では Skp2 タンパク質が MLKL と負の相関があることも発見しました。 さらに、Skp2 は増加し、シスプラチン耐性 NSCLC 細胞における MLKL のユビキチン化と分解の上方制御を伴います。 したがって、Skp2の阻害はMLKLを部分的に回復させ、インビトロおよびインビボでNSCLC細胞をシスプラチンに対して感作させる。 機構的には、Skp2 はシスプラチン抵抗性 NSCLC 細胞において相互作用し、ユビキチン化を介した MLKL の分解を促進します。 我々の結果は、MLKL分解とシスプラチン耐性を調節するSkp2依存性機構の証拠を提供し、Skp2ユビキチン化MLKL分解を標的とすることでNSCLC化学療法耐性を克服できる可能性を示唆している。

非小細胞肺がん（NSCLC）には、肺腺がん（LUAD）、肺扁平上皮がん（LUSC）、大細胞がんという 3 つの主要な組織学的サブタイプがあり、肺がんの約 80 ～ 85% を占め 1、肺がんの主な原因となっています。世界中の癌による死亡者数2. EGFR、ALK、ROS1、KRAS、c-MET、RET、NTRK、BRAF、HER2 などのいくつかの実用的な遺伝子変異が NSCLC 患者で検出されており、標的療法剤で治療できます 3、4、5。 しかし、このサブグループの患者では、時間の経過とともに、標的療法に対する薬剤耐性が必然的に発生します。 標的療法が使い果たされた後は、抗プログラム細胞死タンパク質リガンド 1 (抗 PD-L1)、抗プログラム細胞死タンパク質リガンド 1 (抗 PD-L1)、免疫チェックポイント阻害剤 (ICI) などの免疫チェックポイント阻害剤 (ICI) を使用した免疫療法を組み込む、または組み込まない、プラチナベースの化学療法などの化学療法による全身療法プログラム内のプログラム細胞死タンパク質 1 (抗 PD-1)、抗細胞傷害性 T リンパ球関連タンパク質 4 (抗 CTLA-4) 抗体は、通常、治療オプションとして提供されます。 さらに、白金化合物（シスプラチンやカルボプラチンなど）に対する耐性は、NSCLC 患者で頻繁に発生します6。 したがって、白金化合物の臨床使用に対する障害を克服し、最終的に癌を治療するには、根底にあるメカニズムを理解することが必要です。

E3 リガーゼである Skp2 (S 期キナーゼ関連タンパク質 2) は、SCF (Skp1-Cullin1-F-box) タイプの E3 ユビキチン-リガーゼ複合体の重要な構成要素です7。 Skp2 は腫瘍タンパク質として機能し、p218、p279、p5710、E-cadherin11、FOXO112、Akt13、ING314 などの基質のユビキチン化を通じて発癌機能を発揮します。 したがって、Skp2 は、細胞増殖、アポトーシス、分化、細胞周期の進行、遊走、浸潤、転移などの多くの重要な細胞プロセスを制御します 15。 Skp2 の高発現は、NSCLC17,18 を含むさまざまなヒトのがん 15,16 で認められており、リンパ節転移、血管浸潤、および患者の生存率低下と関連しています。 さらに、Skp2 はさまざまなヒトのがんにおいて薬剤耐性を発現したと報告されています 19。 Skp2 の制御欠陥が、さまざまなヒト腫瘍細胞株におけるラパマイシン耐性に関連していることが実証されています 20。 Skp2 は、術前ドキソルビシンベースの化学療法 21、パクリタキセル 19、およびゲフィチニブ 22 に対する耐性と関連しています。 高レベルの Skp2 は、上咽頭癌細胞 23 およびマントル細胞リンパ腫細胞 24 にシスプラチン耐性を与えます。 Skp2 の上方制御は、A549 細胞におけるシスプラチン耐性を強化すると報告されています 25。 しかし、NSCLC のシスプラチン耐性における Skp2 の役割は完全には解明されていません。

MLKL (混合系統キナーゼドメイン様) 遺伝子は、ネクロトーシスの実行において重要な役割を果たしています 26、27、28。 簡単に説明すると、RIPK3 を介した MLKL のリン酸化は、細胞膜への移行を促進する構造変化を引き起こし、最終的には細胞膜の不可逆的な破壊を引き起こし、最終的には壊死性細胞死につながります 29。 MLKL タンパク質の発現低下は、膵臓腺がん 30、結腸がん 31、卵巣がん 32、NSCLC33 の患者における全生存期間 (OS) の低下と関連しています。これはおそらく MLKL ネクロトーシスシグナル伝達が不十分なことが原因であり、ネクロプトーシスががん細胞死とがんの転帰の重要な決定因子であることを示唆しています。この患者たち。 しかし、MLKL と化学療法耐性の関係に関する関連報告は不明です。